肺癌是世界范圍內(nèi)，也是中國導(dǎo)致癌癥死亡的首要原因。每年世界上有176萬人因為這一疾病死亡，意味著每天有4800患者因此去世。肺癌可以分為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）或小細(xì)胞肺癌（SCLC），NSCLC占肺癌總數(shù)的85%。而NSCLC又可以分為鱗狀和非鱗狀NSCLC兩大類型。根據(jù)肺癌患者的不同類型和疾病的不同階段，他們可以擁有手術(shù)療法、化療、靶向療法、以及癌癥免疫療法等多種治療選擇。今年，多款靶向療法和癌癥免疫療法在治療肺癌方面取得了突破。今天，藥明康德內(nèi)容團隊將與讀者一起回顧今年肺癌領(lǐng)域的多項進展。
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而羅氏的重磅PD-L1抑制劑Tecentriq則在今年3月成為20多年來首款獲批治療廣泛期SCLC的一線新療法。在今年9月，歐盟批準(zhǔn)Tecentriq（atezolizumab），與化療（卡鉑和白蛋白紫杉醇）聯(lián)用，一線治療轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，這些患者不攜帶EGFR基因突變或ALK變異。而且，Tecentriq作為一線單藥療法，在治療PD-L1高表達NSCLC患者的3期臨床試驗中，表現(xiàn)也優(yōu)于化療。除了Tecentriq和Keytruda之外，百時美施貴寶（BMS）的Opdivo（nivolumab）/Yervoy（ipilimumab）組合作為一線療法，在3期試驗中表現(xiàn)優(yōu)于化療，它可能為肺癌患者提供一款不含化療的癌癥免疫組合療法。而阿斯利康（AstraZeneca）公司的PD-L1抑制劑Imfinzi（durvalumab）上周剛剛獲得FDA的優(yōu)先審評資格，有望成為一線治療SCLC患者的第二款PD-L1抑制劑。
從上面的表格可以看出，癌癥免疫療法作為單藥或者組合療法，已經(jīng)全面覆蓋肺癌的主要類型，而且特定患者可能擁有多款治療選擇。目前，默沙東和羅氏都在進行臨床試驗，使用Keytruda或Tecentriq作為新輔助/輔助療法（neoadjuvant/adjuvant），治療可以接受手術(shù)治療的早期肺癌患者。這代表著癌癥免疫療法治療肺癌的下一個重要研究方向。
基于驅(qū)動肺癌患者的致癌基因變異開發(fā)的靶向療法已經(jīng)是肺癌治療的重要手段。靶向EGFR、ALK、和BRAF的多種抑制劑已經(jīng)獲批，藥明康德內(nèi)容團隊已經(jīng)對這些療法進行過盤點，詳情請看100年來，人類如何改變了肺癌的治療？今年，更多靶向致癌基因突變的靶向療法在臨床試驗中取得了成功。有些基因突變雖然在肺癌患者中比例不高，但是針對它們的靶向療法可能給用其它療法難以治療的難治型患者帶來出色的療效。例如，今年獲批的不限癌種療法Rozlytrek（entrectinib）可以治療攜帶NTRK基因融合的實體瘤患者和攜帶ROS1基因變異的NSCLC患者。在攜帶ROS1基因突變的NSCLC患者中，Rozlytrek達到78%的總緩解率。而禮來公司開發(fā)的RET抑制劑selpercatinib在治療攜帶RET基因融合的NSCLC患者時表現(xiàn)達到68%的客觀緩解率（ORR），在出現(xiàn)大腦轉(zhuǎn)移瘤的患者亞群中，selpercatinib達到91%的顱內(nèi)ORR。
13%的肺癌患者中攜帶者KRAS G12C突變，雖然這一突變在癌癥患者中經(jīng)常出現(xiàn)，但是直到今年，我們才終于獲得了直接靶向這一突變的新武器。在今年的世界肺癌大會（WCLC）上，安進（Amgen）公司的“first-in-class”KRAS G12C抑制劑AMG 510在治療攜帶KRAS G12C突變的NSCLC患者時，達到54%的部分緩解率和100%的疾病控制率（劑量為960 mg/天）。而且，Mirati Therapeutics公司的KRAS G12C抑制劑MRTX849在治療攜帶KRAS G12C突變的早期臨床試驗中，讓5名NSCLC患者中3名達到部分緩解（最高劑量）。這些臨床試驗結(jié)果表明，KRAS G12C抑制劑有望在NSCLC患者中首先獲得突破。安進公司的研究同時表明，KRAS G12C抑制劑與PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)用，可能表現(xiàn)出更為良好和持久的療效，目前檢驗這一組合療法的2期臨床試驗已經(jīng)展開。可以預(yù)見，未來的靶向療法將基于患者攜帶的致癌基因突變，不斷對患者群進行細(xì)分，給最合適的患者帶來最佳療法。
不過，對肺癌患者進行個體化療法需要對患者的腫瘤樣本進行分子生物學(xué)檢測，從而發(fā)現(xiàn)指導(dǎo)療法選擇的分子生物學(xué)標(biāo)志物。然而對于很多肺癌患者來說，他們由于種種原因，無法提供足夠的組織進行分子診斷，這讓他們無法從已有或者未來的個體化療法中獲益。
在今年的ESMO大會上，羅氏公布了使用液體活檢技術(shù)，指導(dǎo)肺癌患者療法選擇的2/3期臨床試驗結(jié)果。使用Foundation Medicine公司的FoundationOne Liquid檢測，研究人員能夠檢測NSCLC患者是否攜帶ALK，BRAF，ROS1基因變異，并且衡量患者的腫瘤突變負(fù)荷，為選擇靶向療法或PD-L1抑制劑療法提供指導(dǎo)。
在ESMO大會上公布的試驗結(jié)果表明，通過液體活檢篩選出的ALK陽性患者群，在接受ALK抑制劑Alecensa治療時達到87.4%的客觀緩解率。這一數(shù)值與使用組織活檢發(fā)現(xiàn)ALK陽性患者時的治療結(jié)果一致，意味著液體活檢有望取代組織活檢，作為指導(dǎo)患者治療選擇的檢測方式。
這些研發(fā)進展為我們勾勒出一個肺癌治療的未來：未來的肺癌患者能夠通過液體活檢，盡早發(fā)現(xiàn)身體中腫瘤的分子特征，從而選擇最適合自己的手術(shù)療法、化療、靶向療法、癌癥免疫療法或者創(chuàng)新組合療法，從而最大限度地延緩疾病進展。我們期待這一天早日到來。
參考資料：
[1] Roche's Tecentriq improves overall survival as a first-line monotherapy in certain people with advanced non-small cell lung cancer. Retrieved December 2, 2019, from https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2019-09-27b.htm
[2] European Commission approves Roche’s new Tecentriq-based combination therapy as an initial treatment for most common form of advanced lung cancer. Retrieved December 2, 2019, from https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2019-09-06.htm
[3] Year in Review: Lung Cancer. New regimens, strategies, but immunotherapy continues domination. Retrieved December 2, 2019, from https://www.medpagetoday.com/hematologyoncology/lungcancer/83163
