近日，最新一期國際著名醫(yī)學(xué)頂級(jí)期刊《新英格蘭雜志》雜志發(fā)表了來自美國紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心等研究機(jī)構(gòu)的小型一期臨床研究，靶向TRK家族蛋白的小分子藥物Larotrectinib（也叫LOXO-101）針對(duì)17種癌癥的臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果，研究共納入55例患者進(jìn)行治療，研究者判定的總緩解率為80%（95% CI，67~90）。
腫瘤的復(fù)雜性讓人摸不著頭腦，因?yàn)樗鼈兪?strong style="margin: 0px; padding: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; word-wrap: break-word !important;">由正常細(xì)胞“叛變”而成，既具有正常細(xì)胞的很多特性，又似乎完全不同于正常細(xì)胞。這就如同打入組織內(nèi)部的間諜，很難甄別，難以判斷。
腫瘤的復(fù)雜性造成了腫瘤藥物開發(fā)的復(fù)雜和難度，針對(duì)不同的類型的腫瘤需要開發(fā)不同的藥物來治療。
▲世界著名癌癥研究機(jī)構(gòu)-紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心（圖片來自網(wǎng)絡(luò)）
人們總是期待如同電視里面太上老君的的丹藥，不管你唐僧得了什么病、中了什么毒，只要吃一粒就可以起死回生。這恐怕要讓人失望了，這種丹藥是不存在的。然而，針對(duì)腫瘤這種疾病，有沒有一種可以治療多種腫瘤的藥物？
實(shí)際上，臨床上的一些化療藥物比如針對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖的一些化合物藥物也能夠治療多種類型的腫瘤，然而副作用巨大。而腫瘤治療歷史上的里程碑抗PD1/PDL1藥物，無疑，是名副其實(shí)的廣譜抗癌神藥，目前針對(duì)大多數(shù)實(shí)體瘤都有效果，然而，大約也只有百分之幾十的患者有效，因此，還有巨大的改進(jìn)空間。
▲紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心等研究機(jī)構(gòu)在頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭雜志》發(fā)表的相關(guān)文章（圖片來自NEJM）
這里要談的是去年就在全球頂級(jí)癌癥盛會(huì)-美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)一石激起千層浪，腫瘤黑馬藥物，針對(duì)TRK家族蛋白的靶向藥物L(fēng)arotrectinib，也叫LOXO-101。
▲Larotrectinib的化學(xué)結(jié)構(gòu)（圖片來自維基百科）
盡管去年已經(jīng)公布了結(jié)果，然而，正式結(jié)果此次整理發(fā)表在《新英格蘭雜志》上面，再一次引起了巨大關(guān)注。《NEJM》為此也專門配發(fā)了題為“Developing Anticancer Drugs in Orphan Molecular Entities-A Paradigm under Construction”的評(píng)論文章。
?原肌球蛋白受體激酶?
恐怕少有人聽過原肌球蛋白受體激酶（ tropomyosin receptor kinase，TRK）。
TRK是一類可以結(jié)合神經(jīng)營養(yǎng)素（NT）的跨膜蛋白，主要在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用。TRK蛋白由NTRK基因編碼，其中，NTRK1編碼TRKA，NTRK2編碼TRKB，NTRK3編碼TRKC。在胚胎形成后，TRK蛋白主要表達(dá)于神經(jīng)系統(tǒng)，參與調(diào)節(jié)疼痛、本體感受、食欲和記憶等功能。
近年來，越來越多的研究表明，一些NTRK與其它基因之間的融合可以使TRK蛋白異常表達(dá)并在不依賴NT的情況下激活，導(dǎo)致成人和兒童多種不同類型癌癥的發(fā)生，包括肺癌、結(jié)直腸癌、黑色素瘤、肉瘤和乳腺癌等?？傮w而言，TRK基因融合至少與1%的各類實(shí)體瘤發(fā)病相關(guān)。
而Larotrectinib是一種高度選擇性的高效TRK抑制劑，可以有效抑制3個(gè)TRK蛋白的活性。
?幾十人小公司?
Larotrectinib是首個(gè)專門針對(duì)TRK家族蛋白（包括TRKA，B，C）的靶向藥物L(fēng)arotrectinib，也叫LOXO-101，來自LOXO Oncology，美國一個(gè)只有幾十人的小公司。
▲LOXO Oncology公司的Logo（圖片來自網(wǎng)絡(luò)）
這家公司創(chuàng)立于2013年，總部位于美國康涅狄格州斯坦福德，主要開發(fā)小分子靶向藥物，用于癌癥/腫瘤的治療。
早在2015年就已經(jīng)在美國納斯達(dá)克上市，股價(jià)從9.9美元一路高歌猛進(jìn)，如今股價(jià)已經(jīng)飆升到已經(jīng)一百多美元，要知道，其核心產(chǎn)品LOXO-101，也就是Larotrectinib目前盡管顯示出巨大的治療潛力，然而，也是小規(guī)模幾十人的一期臨床而已。
▲LOXO Oncology公司早已在美國納斯達(dá)克上市，股價(jià)從9.9美元一路高歌猛進(jìn)到現(xiàn)在的一百多美元（圖片來自網(wǎng)絡(luò)）
不得不感慨，在工業(yè)界，美國的公司是Build for sale，做出一定成果就可以上市，而不必等到最終產(chǎn)品出來，上市之后絕大多數(shù)可能都被大型制藥企業(yè)收購了，而創(chuàng)始人股東等等均可以富裕地退出。有時(shí)候還是相當(dāng)羨慕的，在國內(nèi)，恐怕除了互聯(lián)網(wǎng)領(lǐng)域以外，工業(yè)界貌似還沒有形成這種風(fēng)潮，絕大多數(shù)創(chuàng)業(yè)公司都恐怕是Build forever，在藥物推向市場(chǎng)之前，上市融資恐怕想都別想了，最終的命運(yùn)多半則是死在成功的路上，創(chuàng)業(yè)之艱難！
?療效?
既然是藥物，那么，有沒有治療效果才是最關(guān)心的問題。
這個(gè)Larotrectinib在人身上的效果如何呢？
可以直接看下面的兩張圖：
▲這一張叫做瀑布圖，顯示LOXO-101治療之后，每個(gè)患者的腫瘤體積變化情況，可以看到，大多數(shù)患者治療之后，腫瘤體積均變?。▓D片來自NEJM）
▲這一張顯示LOXO-101治療之后對(duì)于每個(gè)患者的效果統(tǒng)計(jì)，服用該藥物的中位起效時(shí)間為1.8個(gè)月，而在服用藥物1年之后，仍然有71%的有效率，而治療效果維持時(shí)間最長的超過了兩年零三個(gè)月（圖片來自NEJM）
這次的研究共計(jì)納入55名癌癥患者，包含了共計(jì)17種癌癥：包括唾液腺癌12人、嬰兒型纖維肉瘤7人、甲狀腺癌4人、腸癌4人、肺癌4人、惡性黑色瘤4人、胃腸間質(zhì)肉瘤3人、膽管癌2人、闌尾癌1人、乳腺癌1人、胰腺癌1人、肌周細(xì)胞瘤2人、非特殊類型肉瘤2人、外周神經(jīng)鞘瘤2人、梭形細(xì)胞瘤3人、嬰兒肌纖維瘤病1人、腎臟炎性肌纖維母細(xì)胞瘤1人。
▲這一張表格總結(jié)了緩解率情況（圖片來自NEJM）
獨(dú)立審查委員會(huì)判定的總緩解率為75%（95%置信區(qū)間[CI]，61~85），研究者判定的總緩解率為80%（95% CI，67~90）。研究進(jìn)行1年時(shí)，71%的患者保持持續(xù)緩解，55%的患者保持腫瘤無進(jìn)展。中位緩解持續(xù)時(shí)間和無進(jìn)展生存期尚未達(dá)到。中位隨訪9.4個(gè)月時(shí)，86%（38/44）的有緩解患者繼續(xù)接受larotrectinib治療或接受過旨在治愈腫瘤的手術(shù)。
簡而言之，Larotrectinib（LOXO-101）對(duì)于TRK基因融合的腫瘤患者效果是相當(dāng)好的，可以用驚艷來形容！
▲腫瘤的基因分型對(duì)于尋找有效的治療靶點(diǎn)越來越重要（圖片來自網(wǎng)絡(luò)）
那為什么LOXO-101能治療這么多種不同腫瘤？
因?yàn)殡m然這些腫瘤來源不同，表面看起來千差萬別，但從分子生物學(xué)角度來看，其實(shí)它們很類似，因?yàn)槎加幸粋€(gè)共同特點(diǎn)：攜帶TRK融合基因突變，而且依賴這個(gè)突變基因提供生長信號(hào)。正因?yàn)樗鼈儽举|(zhì)都依賴TRK基因，才會(huì)都對(duì)TRK靶向藥物產(chǎn)生積極響應(yīng)。
因此，Larotrectinib（LOXO-101）治療如此多種類的腫瘤，正好提示我們腫瘤分類方式正在發(fā)生革命性變化。我們不再僅按照組織來源分類，基因突變類型等信息也非常重要，有些時(shí)候使用基因分型，比按照腫瘤組織分型更好，更能指導(dǎo)臨床治療，到達(dá)最佳效果。
?副作用及耐藥?
靶向藥物就是為解決常規(guī)化療藥物巨大的副作用而生，因此，Larotrectinib的副作用應(yīng)該較小。事實(shí)也是如此，larotrectinib相對(duì)于其他抗癌藥物來說，其副作用極小，僅表現(xiàn)為1~2度的副作用，包括增加肝功能檢測(cè)，中性粒細(xì)胞減少，和惡心等，在實(shí)驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)同其相關(guān)的明確的藥物3~4級(jí)反應(yīng)。
那么，靶向藥物都不能逃脫的厄運(yùn)-耐藥呢？
遺憾啊，larotrectinib治療之后，已經(jīng)有一些參與LOXO-101臨床試驗(yàn)的患者出現(xiàn)了耐藥。研究者們發(fā)現(xiàn)LOXO-101耐藥機(jī)理和EGFR情況很像，主要是靶點(diǎn)本身（TRK基因）產(chǎn)生了新的突變，比如TRKA出現(xiàn)G595R突變，或者TRKC出現(xiàn)G623R突變。
然而，好消息是第二代TRK靶向藥物L(fēng)OXO-195已經(jīng)出爐，專門來對(duì)抗耐藥新突變，目前已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)。
1.Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion–PositiveCancers in Adults and Children
2.Developing Anticancer Drugs in Orphan Molecular Entities — A Paradigm under Construction
