肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)多數(shù)由病毒感染引起的,通過間接炎癥和直接致癌機制驅(qū)動癌發(fā)生,其中HBV(乙型肝炎病毒)感染占54%,HCV(丙型肝炎病毒)病毒感染占31%。肝癌病人進行手術(shù)切除癌變的肝臟后,復(fù)發(fā)的原因多數(shù)和術(shù)后的病毒感染有關(guān)。因此,抑制HCV / HBV感染可以改善HCC臨床預(yù)后。
近來,多篇研究論文顯示溶瘤病毒(OVs)通過感染腫瘤細(xì)胞,誘導(dǎo)機體產(chǎn)生起全身性的免疫應(yīng)答,激活機體的抗腫瘤免疫。OVS既然可以產(chǎn)生全身性的免疫應(yīng)答,那么,是不是也可以抗病毒呢?對于由病毒性肝炎引起的肝癌,溶瘤病毒的治療效果是不是更佳呢?
2018年3月,Adel Samson等人研究發(fā)現(xiàn)呼腸孤溶瘤病毒(oncolytic orthoreovirus,REO),通過誘導(dǎo)產(chǎn)生I型干擾素(IFN)刺激機體產(chǎn)生抗腫瘤免疫和抑制HCV的復(fù)制。抑制腫瘤生長的同時減少因感染HCV/HBV導(dǎo)致的肝癌復(fù)發(fā),為臨床上治療肝癌及防止其復(fù)發(fā)提供了治療參考!
> REO
REO(oncolyticorthoreovirus)呼腸孤病毒屬溶瘤病毒,為無囊膜的雙鏈DNA病毒,具有復(fù)制的固有傾向性,通過Ras途徑激活,裂解腫瘤細(xì)胞。多個研究小組證實,呼腸孤病毒誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞裂解可刺激有效的抗腫瘤免疫反應(yīng),包括天然免疫激活和獲得性免疫反應(yīng)。
> REO通過誘導(dǎo)機體產(chǎn)生IFN-β,招募NK細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞進行殺傷
研究人員這分別用Huh7 和 Huh7-JFH1兩種肝癌細(xì)胞接種SCID小鼠,分別單獨注射Reo,uv-Reo和PBS,其中uv-Reo為僅含有病毒外殼的假溶瘤病毒。與對照組相比,單獨注射Reo的腫瘤體積顯著性縮小,而單獨注射Reo的非活性軀殼(uv-Reo),同樣可以顯著性的縮小瘤體,實驗結(jié)果說明,REO并非是因為溶瘤病毒在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制引起的腫瘤生長抑制,而是通過其他的途徑激活了機體的抗腫瘤免疫。(*與 Huh7相比Huh7-JFH1肝癌細(xì)胞攜帶有HCV病毒的復(fù)制基因((genotype 2a, JFH-1 isolate))
研究者分別從實驗組和對照組的實驗動物體內(nèi)富集到的肝細(xì)胞(hepatocytes)、肝單核細(xì)胞(LMCs)及混合的肝臟細(xì)胞中,對其進行分析發(fā)現(xiàn),與對照組相比Reo都能顯著性刺激細(xì)胞分泌IFN(干擾素),引起全是的免疫應(yīng)答。
介于上面的實驗結(jié)果,可見REO的抗腫瘤作用并非是靠在腫瘤細(xì)胞體內(nèi)的復(fù)制來殺傷腫瘤細(xì)胞的。那么,其是通過什么途徑來實現(xiàn)對腫瘤細(xì)胞的生長抑制呢?研究者在NK細(xì)胞缺失的小鼠腫瘤模型(SCID/Beige-Hub7)中分別注射uv-Reo和PBS,實驗結(jié)果顯示,兩組沒有顯著性差異,也即,NK細(xì)胞可能為Reo的效應(yīng)細(xì)胞。
通過設(shè)計并使用IFN抑制劑實驗,進一步的研究發(fā)現(xiàn),和對照組相比,REO實驗組的NK細(xì)胞比例明顯增加;和REO實驗組相比,REO+IFN抑制劑組,NK細(xì)胞的比例也顯著性下降。也即,REO通過刺激細(xì)胞分泌IFN招募并激活NK細(xì)胞(CD69)對腫瘤細(xì)胞進行殺傷。
>REO可以有效的激起機體抗HCV免疫
研究者分別從實驗組和對照組的小鼠體內(nèi)富集肝細(xì)胞(Hepatocte),肝單核細(xì)胞(LMCs),混合細(xì)胞(mixedliver cell)和HCC細(xì)胞,將其上清液經(jīng)過不同的稀釋梯度處理后和Huh7-JFH1細(xì)胞共培養(yǎng),發(fā)現(xiàn)HCV的表達量明顯下降了且和濃度呈正相關(guān)性,并通過進一步的研究發(fā)現(xiàn),其中發(fā)揮主要作用的是IFN-β。
隨后,研究者建立了 Huh7-JFH1肝癌細(xì)胞SCID小鼠模型,將上述富集的細(xì)胞培養(yǎng)上清液接種小鼠體內(nèi),檢測腫瘤細(xì)胞中HCV的復(fù)制能力,結(jié)果顯示,實驗組(REO)可以有效的抑制 Huh7-JFH1細(xì)胞內(nèi)HCV基因的復(fù)制。結(jié)合體外和體內(nèi)實驗結(jié)果說明, REO通過刺激機體產(chǎn)生IFN(主要是IFN-B)抑制HCV(HBV)的復(fù)制。
>>>江湖穩(wěn)哥的總結(jié)<<<
1)呼腸孤溶瘤病毒(oncolytic orthoreovirus,REO),可以誘導(dǎo)機體產(chǎn)生IFN招募NK細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞進行殺傷,同時通過IFN對HCV/HBV的復(fù)制進行了有效的抑制。
2)臨床上,可以在手術(shù)前對患者先進行一次REO的治療,抑制腫瘤生長和HCV/HBV的復(fù)制,再進行手術(shù)治療,將可以整體提高HCC的治愈率和減少復(fù)發(fā)率。
3)對于由HPV引起的宮頸癌,是否也可以讓咱們的REO小哥去搞定它呢?拭目以待!
參考文獻:
1. Samson A, et al. Gut 2018;67:562–573. doi:10.1136/gutjnl-2016-312009
2. Oncolytic viruses: a new class of immunotherapy drugs.Nature Reviews Drug Discovery 14, 642–662 ,2015